Apa itu Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+)?
NAD+ adalah koenzim esensial yang dibutuhkan untuk kehidupan dan fungsi seluler.Enzim adalah katalis yang memungkinkan terjadinya reaksi biokimia.Koenzim adalah molekul 'penolong' yang dibutuhkan enzim untuk berfungsi.
Apa yang NAD+ Lakukan?
NAD+ adalah molekul yang paling melimpah di dalam tubuh selain air, dan tanpanya, suatu organisme akan mati.NAD+ digunakan oleh banyak protein di seluruh tubuh, seperti sirtuin, yang memperbaiki DNA yang rusak.Ini juga penting untuk mitokondria, yang merupakan pembangkit tenaga sel dan menghasilkan energi kimia yang digunakan tubuh kita.
Fungsi NAD+ sebagai Koenzim di Mitokondria
NAD+ memainkan peran yang sangat aktif dalam proses metabolisme, seperti glikolisis, Siklus TCA (Siklus Krebs AKA atau siklus Asam Sitrat), dan rantai transpor elektron, yang terjadi di mitokondria kita dan merupakan cara kita memperoleh energi seluler.
Dalam perannya sebagai ligan, NAD+ mengikat enzim dan mentransfer elektron antar molekul.Elektron adalah dasar atom untuk energi seluler dan dengan mentransfernya dari satu molekul ke molekul berikutnya, NAD+ bertindak melalui mekanisme seluler yang serupa dengan mengisi ulang baterai.Baterai habis ketika elektron dikeluarkan untuk menyediakan energi.Elektron tersebut tidak dapat kembali ke titik awal tanpa dorongan.Di dalam sel, NAD+ berfungsi sebagai booster itu.Dengan cara ini, NAD+ dapat menurunkan atau meningkatkan aktivitas enzim, ekspresi gen, dan pensinyalan sel.
NAD+ Membantu Mengontrol Kerusakan DNA
Seiring bertambahnya usia organisme, mereka mengalami kerusakan DNA karena faktor lingkungan seperti radiasi, polusi, dan replikasi DNA yang tidak tepat.Menurut teori penuaan saat ini, akumulasi kerusakan DNA adalah penyebab utama penuaan.Hampir semua sel mengandung 'mesin molekuler' untuk memperbaiki kerusakan ini.Mesin ini mengkonsumsi NAD+ dan molekul energi.Oleh karena itu, kerusakan DNA yang berlebihan dapat menguras sumber daya seluler yang berharga.
Salah satu protein perbaikan DNA yang penting, PARP (Poly (ADP-ribose) polimerase), bergantung pada NAD+ untuk berfungsi.Individu yang lebih tua mengalami penurunan kadar NAD+.Akumulasi kerusakan DNA akibat proses penuaan normal menyebabkan peningkatan PARP, yang menyebabkan penurunan konsentrasi NAD+.Penipisan ini diperburuk oleh kerusakan DNA lebih lanjut di mitokondria.
PARP1 adalah 'Perantara' Perbaikan DNA
Skema Bagaimana PARP1 Membantu Memperbaiki DNA yang Rusak
Bagaimana NAD+ Mempengaruhi Aktivitas Sirtuins (Gen Umur Panjang)?
Sirtuin yang baru ditemukan, juga dikenal sebagai "penjaga gen," memainkan peran penting dalam menjaga kesehatan sel.Sirtuin adalah keluarga enzim, yang berpartisipasi dalam respons stres seluler dan perbaikan kerusakan.Mereka juga terlibat dalam sekresi insulin, dan proses penuaan dan kondisi kesehatan terkait penuaan, seperti penyakit neurodegeneratif dan diabetes.Aktivasi sirtuins membutuhkan NAD+.
Seperti yang dikatakan David Sinclair, ahli genetika Harvard dan peneliti NAD, kita kehilangan NAD+ seiring bertambahnya usia “dan penurunan aktivitas sirtuin yang diakibatkannya, dianggap sebagai alasan utama tubuh kita mengembangkan penyakit saat kita tua tetapi tidak saat kita muda.”Dia percaya bahwa peningkatan kadar NAD+ secara alami saat penuaan dapat memperlambat atau membalikkan proses penuaan tertentu.
Mengapa Kita Harus Peduli Tentang NAD+
Sejak penemuan NAD+ pada tahun 1906, molekul tersebut telah menjadi radar para ilmuwan karena kelimpahannya di dalam tubuh dan perannya yang penting dalam jalur molekuler yang membuat tubuh kita tetap berjalan.Dalam penelitian pada hewan, peningkatan kadar NAD+ dalam tubuh telah menunjukkan hasil yang menjanjikan di bidang penelitian seperti metabolisme dan penyakit terkait usia dan bahkan menunjukkan beberapa sifat anti-penuaan.Penyakit yang berkaitan dengan usia seperti diabetes, penyakit kardiovaskular, neurodegenerasi dan penurunan umum dalam sistem kekebalan tubuh.
Bisakah NMN Membantu Melawan COVID-19
Ketika COVID-19 melanda kota-kota dengan penyakit seperti pneumonia, menginfeksi jutaan orang di seluruh dunia, para ilmuwan sedang mencari obat yang aman dan efektif.Ahli gerontologi, ilmuwan yang mempelajari biologi penuaan, percaya bahwa terapi yang menargetkan penuaan dapat memberikan sudut pandang baru untuk mengatasi pandemi.
Statistik menunjukkan bahwa COVID-19 secara tidak proporsional menginfeksi orang dewasa yang lebih tua.Sekitar 13,4 persen pasien berusia 80 tahun atau lebih meninggal karena COVID-19, dibandingkan dengan 1,25 persen dan 0,06 persen dari mereka yang berusia 50-an dan 20-an.Sebuah studi baru-baru ini dari Universitas Oxford yang menganalisis 17,4 juta orang dewasa di Inggris menunjukkan usia adalah faktor risiko paling substansial yang terkait dengan kematian COVID-19.Faktor risiko lain termasuk menjadi laki-laki, diabetes yang tidak terkontrol dan asma parah.
Mengingat sifat gerolavic – berbahaya bagi yang lama – virus, beberapa ahli gerontologi mengklaim bahwa mengobati “penuaan” dapat menjadi solusi jangka panjang untuk melindungi orang dewasa yang lebih tua dari COVID-19 dan penyakit menular lainnya di masa depan.Meskipun penelitian lebih lanjut perlu dilakukan, penelitian terbaru mencantumkan agen penambah NAD+ seperti NMN dan NR sebagai salah satu pengobatan potensial.Ilmuwan lain juga berhipotesis bahwa orang dewasa yang lebih tua mungkin mendapat manfaat dari efek umur panjang NAD+ dan mencegah aktivasi berlebihan yang mematikan dari respons imun yang disebut badai sitokin, di mana tubuh menyerang sel-selnya daripada virus.
Sel menggunakan NAD+ selama perang melawan virus corona, melemahkan tubuh kita, menurut sebuah studi baru-baru ini yang belum ditinjau oleh rekan sejawat.NAD+ sangat penting untuk pertahanan imun bawaan melawan virus.Para peneliti studi ini mencoba menilai apakah penguat NAD+ dapat membantu manusia mengalahkan pandemi.
Sementara para ilmuwan di laboratorium berlomba untuk menemukan obat untuk COVID-19, para dokter di garis depan yang kehabisan pilihan beralih ke teknik inovatif.Sebagai upaya terakhir untuk merawat pasiennya, dokter Robert Huizenga dari Cedars Sinai Medical Center memberikan koktail NMN yang diresapi dengan penguat seperti seng kepada pasien untuk menenangkan badai sitokin yang dipicu oleh COVID-19.Koktail NMN menurunkan tingkat demam dan peradangan pasien dalam waktu 12 jam.
Selama pandemi, NMN semakin mendapat perhatian karena perannya dalam menjaga keseimbangan sistem kekebalan tubuh, yang mungkin merupakan pengobatan yang mungkin untuk badai sitokin yang disebabkan oleh virus corona.Dengan studi pendahuluan yang menunjukkan beberapa hasil positif, meskipun bukan jaminan kesembuhan, banyak ilmuwan dan dokter percaya bahwa efek penguat NAD+ pada COVID-19 patut diselidiki.
penuaan
NAD+ adalah bahan bakar yang membantu sirtuin mempertahankan integritas genom dan mendorong perbaikan DNA.Seperti mobil yang tidak dapat dikendarai tanpa bahan bakar, aktivasi sirtuins membutuhkan NAD+.Hasil dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa peningkatan kadar NAD+ dalam tubuh mengaktifkan sirtuin dan meningkatkan umur ragi, cacing, dan tikus.Meskipun penelitian pada hewan menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam sifat anti-penuaan, para ilmuwan masih mempelajari bagaimana hasil ini dapat diterjemahkan ke manusia.
Gangguan Metabolik
NAD+ adalah salah satu kunci untuk menjaga fungsi mitokondria yang sehat dan keluaran energi yang stabil.Penuaan dan diet tinggi lemak mengurangi tingkat NAD+ dalam tubuh.Penelitian telah menunjukkan bahwa mengonsumsi penguat NAD+ dapat mengurangi penambahan berat badan terkait diet dan usia pada tikus dan meningkatkan kapasitas latihan mereka, bahkan pada tikus tua.Studi lain bahkan membalikkan efek diabetes pada tikus betina, menunjukkan strategi baru untuk melawan gangguan metabolisme, seperti obesitas.
Fungsi Jantung
Meningkatkan kadar NAD+ melindungi jantung dan meningkatkan fungsi jantung.Tekanan darah tinggi dapat menyebabkan pembesaran jantung dan penyumbatan pembuluh darah yang berujung pada stroke.Pada tikus, penguat NAD+ telah mengisi kembali kadar NAD+ di jantung dan mencegah cedera pada jantung yang disebabkan oleh kurangnya aliran darah.Penelitian lain menunjukkan bahwa penguat NAD+ dapat melindungi tikus dari pembesaran jantung yang tidak normal.
Neurodegenerasi
Pada tikus dengan Alzheimer, meningkatkan kadar NAD+ dapat menurunkan pembentukan protein yang mengganggu komunikasi sel di otak untuk meningkatkan fungsi kognitif.Meningkatkan kadar NAD+ juga melindungi sel-sel otak dari kematian ketika aliran darah ke otak tidak mencukupi.Banyak penelitian pada model hewan menghadirkan prospek baru untuk membantu otak menua dengan sehat, bertahan melawan degenerasi saraf dan meningkatkan memori.
Sistem imun
Seiring bertambahnya usia orang dewasa, sistem kekebalan menurun, orang lebih mudah sakit, dan menjadi lebih sulit bagi orang untuk bangkit kembali dari penyakit seperti flu musiman, atau bahkan COVID-19.Studi terbaru menunjukkan bahwa tingkat NAD+ memainkan peran penting dalam mengatur peradangan dan kelangsungan hidup sel selama respon imun dan penuaan.Studi ini menggarisbawahi potensi terapeutik NAD+ untuk disfungsi imun.
Bagaimana Tubuh Membuat Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+)?
Tubuh kita secara alami memproduksi NAD+ dari komponen yang lebih kecil, atau prekursor.Anggap saja mereka sebagai bahan mentah untuk NAD+.Ada lima prekursor utama yang terjadi di dalam tubuh: triptofan, nikotinamida (Nam), asam nikotinat (NA, atau niacin), nicotinamide riboside (NR), dan nicotinamide mononucleotide (NMN).Dari jumlah tersebut, NMN merupakan salah satu langkah terakhir dari sintesis NAD+.
Prekursor ini semua bisa berasal dari diet.Nam, NA dan NR adalah semua bentuk vitamin B3, nutrisi penting.Begitu berada di dalam tubuh, sel-sel kita dapat mensintesis NAD+ melalui beberapa jalur berbeda.Jalur biokimia setara dengan jalur produksi pabrik.Dalam kasus NAD+, beberapa jalur produksi semuanya mengarah ke produk yang sama.
Jalur pertama ini disebut jalur de novo.De novo adalah ekspresi Latin yang setara dengan "dari awal."Jalur de novo dimulai dengan yang paling awal dari prekursor NAD+, triptofan, dan membangun ke atas dari sana.
Jalur kedua disebut jalur penyelamatan.Jalur penyelamatan mirip dengan daur ulang, karena menciptakan NAD+ dari produk degradasi NAD+.Semua protein di dalam tubuh perlu didegradasi secara teratur untuk menghentikannya terakumulasi ke tingkat yang tidak sehat.Sebagai bagian dari siklus produksi dan degradasi ini, enzim mengambil beberapa hasil degradasi protein dan mengembalikannya ke jalur produksi protein yang sama.
Biosintesis NAD+ dari NMN
Bagaimana NMN Disintesis Dalam Tubuh?
NMN diproduksi dari vitamin B dalam tubuh.Enzim yang bertanggung jawab untuk membuat NMN dalam tubuh disebut nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT).NAMPT menempel pada nikotinamida (sebuah vitamin B3) menjadi gula fosfat yang disebut PRPP (5'-phosphoribosyl-1-pyrophosphate).NMN juga dapat dibuat dari 'nicotinamide riboside' (NR) melalui penambahan gugus fosfat.
'NAMPT' adalah enzim pembatas kecepatan dalam produksi NAD+.Ini berarti kadar NAMPT yang lebih rendah menyebabkan penurunan produksi NMN, yang mengakibatkan penurunan kadar NAD+.Menambahkan molekul prekursor seperti NMN juga dapat mempercepat produksi NAD+.
Metode untuk Meningkatkan level NAD+
Puasa atau mengurangi asupan kalori, lebih dikenal sebagai pembatasan kalori, telah terbukti meningkatkan kadar NAD+ dan aktivitas sirtuin.Pada tikus, peningkatan aktivitas NAD+ dan sirtuin dari pembatasan kalori telah terbukti memperlambat proses penuaan.Meskipun NAD+ terdapat pada beberapa makanan, konsentrasinya terlalu rendah untuk mempengaruhi konsentrasi intraseluler.Mengkonsumsi suplemen tertentu, seperti NMN, telah terbukti meningkatkan kadar NAD+.
Suplemen NAD sebagai NMN
Konsentrasi intraseluler NAD+ menurun dari penuaan karena fungsi seluler normal menghabiskan persediaan NAD+ dari waktu ke waktu.Tingkat NAD+ yang sehat diperkirakan dapat dipulihkan dengan suplementasi dengan prekursor NAD+.Menurut penelitian, prekursor seperti NMN dan nicotinamide riboside (NR) dipandang sebagai suplemen produksi NAD+, meningkatkan konsentrasi NAD+.David Sinclair, peneliti NAD+ dari Harvard, mengatakan, “Memberi makan atau memberikan NAD+ langsung ke organisme bukanlah pilihan praktis.Molekul NAD+ tidak dapat dengan mudah melintasi membran sel untuk memasuki sel, dan oleh karena itu tidak akan tersedia untuk mempengaruhi metabolisme secara positif.Sebaliknya, molekul prekursor untuk NAD+ harus digunakan untuk meningkatkan tingkat ketersediaan hayati NAD+.”Artinya NAD+ tidak dapat digunakan sebagai suplemen langsung, karena tidak mudah diserap.Prekursor NAD+ lebih mudah diserap daripada NAD+ dan merupakan suplemen yang lebih efektif.
Bagaimana Suplemen NMN Diserap dan Didistribusikan ke Seluruh Tubuh?
NMN tampaknya diserap ke dalam sel melalui transporter molekuler yang tertanam di permukaan sel.Karena lebih kecil dari NAD+, molekul NMN dapat diserap lebih efisien ke dalam sel.NAD+ tidak dapat dengan mudah masuk ke dalam tubuh karena adanya penghalang yang diberikan oleh membran sel.Membran memiliki ruang tanpa air yang mencegah ion, molekul polar, dan molekul besar masuk tanpa menggunakan transporter.Pernah dipikirkan bahwa NMN harus diubah sebelum memasuki sel tetapi bukti baru menunjukkan bahwa NMN dapat memasuki sel secara langsung melalui transporter spesifik NMN di membran seluler.
Selanjutnya, suntikan NMN menghasilkan peningkatan NAD+ di banyak daerah di tubuh termasuk pankreas, jaringan lemak, jantung, otot rangka, ginjal, testis, mata, dan pembuluh darah.Pemberian NMN oral pada tikus meningkatkan NAD+ di hati dalam waktu 15 menit.
NMN Dikonversi dengan Cepat ke NAD+
Efek Samping dan Keamanan NMN
NMN dianggap aman pada hewan, dan hasilnya cukup menjanjikan sehingga uji klinis pada manusia telah dimulai.Molekul ini sebagian besar dianggap aman dan tidak beracun, bahkan pada konsentrasi tinggi pada tikus dan dalam penelitian pada manusia.Pemberian oral jangka panjang (satu tahun) pada tikus tidak memiliki efek toksik.Uji klinis pertama pada manusia telah selesai dan bukti mendukung gagasan bahwa itu tidak beracun dalam dosis tunggal.
Meskipun satu penelitian terhadap pria Jepang yang diterbitkan pada November 2019 mencatat bahwa subjek mengalami peningkatan kadar bilirubin dalam darah mereka setelah pemberian NMN, kadar ini tetap dalam kisaran normal.Studi masa depan harus fokus pada keamanan jangka panjang dan kemanjuran penggunaan.NMN tidak terkait dengan efek samping lain yang diketahui.
Sejarah NMN dan NAD+
Nicotinamide adenine dinucleotide, atau disingkat NAD, adalah salah satu molekul paling penting dan serbaguna dalam tubuh.Karena sangat penting untuk menyediakan sel dengan energi, hampir tidak ada proses biologis yang tidak memerlukan NAD.Akibatnya, NAD menjadi fokus penelitian biologi yang tersebar luas.
Pada tahun 1906, Arthur Harden dan William John Young menemukan "faktor" dalam cairan yang diekstraksi dari ragi bir yang meningkatkan fermentasi gula menjadi alkohol.“Faktor” itu, yang pada waktu itu disebut “kofermen”, ternyata adalah NAD.
Harden, bersama dengan Hans von Euler-Chelpin, terus mengupas misteri fermentasi.Mereka dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 1929 untuk mengembangkan pemahaman rinci tentang proses ini, termasuk bentuk kimia dan sifat dari apa yang akan segera dikenal sebagai NAD.
Kisah NAD berkembang di tahun 1930-an, di bawah bimbingan Otto Warburg, peraih Nobel lainnya, yang menemukan peran sentral NAD dalam memfasilitasi banyak reaksi biokimia.Warburg menemukan bahwa NAD berfungsi sebagai semacam relai biologis untuk elektron.
Perpindahan elektron dari satu molekul ke molekul lain, berfungsi sebagai dasar energi yang dibutuhkan untuk melakukan semua reaksi biokimia.
Pada tahun 1937, Conrad Elvehjem dan rekan-rekannya di University of Wisconsin, Madison, menemukan bahwa suplementasi NAD+ menyembuhkan anjing pellagra, atau “Lidah Hitam.”Pada manusia, pellagra menyebabkan sejumlah gejala, termasuk diare, demensia, dan luka di mulut.Ini berasal dari kekurangan niasin dan sekarang secara teratur diobati dengan nikotinamida, salah satu prekursor NMN.
Penelitian Arthur Kornberg tentang NAD+ sepanjang tahun 40-an dan 50-an berperan penting dalam membimbingnya menemukan prinsip-prinsip di balik replikasi DNA dan transkripsi RNA, dua proses penting bagi kehidupan.
Pada tahun 1958, Jack Preiss dan Philip Handler menemukan tiga langkah biokimia, dimana asam nikotinat diubah menjadi NAD.Rangkaian langkah ini, yang disebut jalur, sekarang dikenal sebagai Jalur Preiss-Handler.
Pada tahun 1963, Chambon, Weill, dan Mandel melaporkan bahwa nikotinamida mononukleotida (NMN) menyediakan energi yang dibutuhkan untuk mengaktifkan enzim nuklir penting.Penemuan ini membuka jalan bagi serangkaian penemuan luar biasa pada jenis protein yang disebut PARP.PARPs memainkan peran penting dalam memperbaiki kerusakan DNA, mengatur kematian sel, dan yang aktivitasnya dikaitkan dengan perubahan umur.
Pada tahun 1976, Rechsteiner dan rekan-rekannya menemukan bukti yang meyakinkan bahwa NAD+ tampaknya memiliki "beberapa fungsi utama lainnya" dalam sel mamalia, di luar peran biokimia klasiknya sebagai molekul transfer energi.
Penemuan ini memungkinkan Leonard Guarente dan rekan-rekannya untuk menemukan bahwa protein yang disebut sirtuin menggunakan NAD untuk memperpanjang umur dengan menjaga beberapa gen tetap "diam".
Sejak itu, minat telah tumbuh di NAD dan zat antara, NMN dan NR, karena potensinya untuk memperbaiki sejumlah masalah kesehatan terkait usia.
Masa Depan Nicotinamide Mononucleotide
Dengan sifat terapeutik yang menjanjikan yang ditunjukkan NMN dalam penelitian pada hewan, para peneliti bertujuan untuk memahami bagaimana molekul ini bekerja dalam tubuh manusia.Sebuah uji klinis baru-baru ini di Jepang menunjukkan bahwa molekul tersebut aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada dosis yang digunakan.Lebih banyak penelitian dan percobaan manusia sedang dilakukan.Ini adalah molekul yang menarik dan serbaguna, dari mana kita masih harus banyak belajar.